Sárvári AK (1), Vereb Z (2), Uray IP (3), fesus L (4), Balajthy Z (5). Gli antipsicotici atipici inducono l'espressione genica sia proinfiammatoria sia adipogenetica negli adipociti umani in vitro.. Comunicazioni delle Ricerche Biochimiche e Biofisiche, 8 agosto 2014; 450 (4): 1383-9. doi: 10.1016 / j.bbrc.2014.07.005. Informazioni sugli autori: (1) Dipartimento di Biocimica e Biologia Molecolare, Centro di Scienze Mediche e della Salute, Università di Debrecen, Debrecen, Ungheria. E-Mail: [email protected]; (2) Dipartimento di Biocimica e Biologia Molecolare, Centro di Scienze Mediche e della Salute, Università di Debrecen, Debrecen, Ungheria. E-Mail: [email protected]; (3) Dipartimento Clinico di Prevenzione del Cancro, Università del Texas, Centro Oncologico "MD Anderson", Houston, Texas, USA. E-Mail: [email protected] ; (4) Dipartimento di Biocimica e Biologia Molecolare, Centro di Scienze Mediche e della Salute, Università di Debrecen, Debrecen, Gruppo di Ricerca su Apoptosi, Genomica e Celle Staminali della Accademia delle Sceinze Ungherese, Ungaria. E-Mail: [email protected]; (5) Dipartimento di Biocimica e Biologia Molecolare, Centro di Scienze Mediche e della Salute, Università di Debrecen, Debrecen, Ungheria. E-Mail: [email protected].
astratto
Riassunto.
La schizofrenia richiede un trattamento permanente, causando potenzialmente cambiamenti sistemici nell'omeostasi metabolica. In ambito clinico, il trattamento antipsicotico può differenzialmente portare ad aumento di peso tra i singoli pazienti, anche se i determinanti molecolari di tali effetti avversi sono attualmente sconosciuti. In questo studio, abbiamo studiato cambiamenti nei livelli di espressione di geni regolatori critici di adipogenesi, metabolismo lipidico e geni proinfiammatori durante la differenziazione delle cellule primarie umane derivate da tessuto adiposo staminali (ADSCs). Queste cellule sono state isolate da pazienti con indici di massa corporea <25 e trattati con antipsicotici di seconda generazione olanzapina, ziprasidone, clozapina, quetiapina, risperidone e aripiprazolo e aloperidolo come antipsicotico di prima generazione. Abbiamo scoperto che gli antipsicotici mostrato un marcato effetto sui geni chiave coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, la trasduzione del segnale, fattori di trascrizione, i recettori nucleari, marcatori di differenziazione ed enzimi metabolici. In particolare, abbiamo osservato una induzione del fattore di trascrizione NF-KB1 e NF-KB1 dei geni bersaglio negli adipociti in risposta a questi farmaci, compresa la proinfiammatoria citochine TNF-α, IL-1β, IL-8 e MCP-1. Inoltre, è stata osservata una maggiore secrezione sia di IL8 sia di MCP-1 nel supernatante di queste colture cellulari. Oltre ai loro notevoli effetti stimolanti sulla trascrizione del gene proinfiammatorio, tre dei farmaci antipsicotici tra i più prescritti, clozapina, quetiapina e aripiprazolo, hanno indotto anche l'espressione di geni essenziali differenziazione degli adipociti e degli ormoni leptina e adipocetina degli adipociti, suggerendo che il metabolismo sia del glucosio sia del grasso possono essere influenzati da questi farmaci. Questi dati suggeriscono inoltre che i trattamenti antipsicotici dei pazienti alterano i modelli di espressione genica negli adipociti in modo coordinato e causano l'innesco di uno stato infiammatorio di basso livello.
Antipsicotici atipici; Clozapina; Infiammazione; Olanzapina; disturbi psichiatrici
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Sárvári AK1, Veréb Z2, Uray IP3, Fésüs L4, Balajthy Z5, Atypical antipsychotics induce both proinflammatory and adipogenic gene expression in human adipocytes in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Aug 8;450(4):1383-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.005. Epub 2014 Jul 11.
Author information:
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical and Health Science Center, University of Debrecen, Debrecen, Hungary. Electronic address: [email protected].
2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical and Health Science Center, University of Debrecen, Debrecen, Hungary. Electronic address: [email protected].
3Clinical Cancer Prevention Department, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. Electronic address: [email protected].
4Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical and Health Science Center, University of Debrecen, Debrecen, Hungary; MTA DE Apoptosis, Genomics and Stem Cell Research Group of the Hungarian Academy of Sciences, Hungary. Electronic address: [email protected].
5Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical and Health Science Center, University of Debrecen, Debrecen, Hungary. Electronic address: [email protected].
Abstract
Schizophrenia requires lifelong treatment, potentially causing systemic changes in metabolic homeostasis. In the clinical setting, antipsychotic treatment may differentially lead to weight gain among individual patients, although the molecular determinants of such adverse effects are currently unknown. In this study, we investigated changes in the expression levels of critical regulatory genes of adipogenesis, lipid metabolism and proinflammatory genes during the differentiation of primary human adipose-derived stem cells (ADSCs). These cells were isolated from patients with body mass indices <25 and treated with the second-generation antipsychotics olanzapine, ziprasidone, clozapine, quetiapine, aripiprazole and risperidone and the first-generation antipsychotic haloperidol. We found that antipsychotics exhibited a marked effect on key genes involved in the regulation of cell cycle, signal transduction, transcription factors, nuclear receptors, differentiation markers and metabolic enzymes. In particular, we observed an induction of the transcription factor NF-KB1 and NF-KB1 target genes in adipocytes in response to these drugs, including the proinflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, IL-8 and MCP-1. In addition, enhanced secretion of both IL8 and MCP-1 was observed in the supernatant of these cell cultures. In addition to their remarkable stimulatory effects on proinflammatory gene transcription, three of the most frequently prescribed antipsychotic drugs, clozapine, quetiapine and aripiprazole, also induced the expression of essential adipocyte differentiation genes and the adipocyte hormones leptin and adiponectin, suggesting that both glucose and fat metabolism may be affected by these drugs. These data further suggest that antipsychotic treatments in patients alter the gene expression patterns in adipocytes in a coordinated fashion and priming them for a low-level inflammatory state.
KEYWORDS: Atypical antipsychotics; Clozapine; Inflammation; Olanzapine; Psychiatric disorders