Clorpromazina: da tempo è noto causare cancro alla pelle ma è ancora in commercio. Un rcercatore della Hoffman-La-Roches invita a mettersi la crema solare.

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Gocke E (1). Mutagenesi fotochimica: esempi e rilevanza tossicologica. Giornale di Tossicologia Oncologica Ambientale, 2001; 20 (4): 285-92. Informazioni sull'autore: (1)   F. Hoffmann-La Roche Ltd., PRNS, Basilea, Svizzera.

Riassunto

L'induzione del danno al DNA come conseguenza dell'esposizione alla luce UV è stata stabilita come la causa principale del cancro della pelle. Le molecole di DNA assorbono l'energia del fotone direttamente per lunghezze d'onda <320 nm e portano a danni mutageni al DNA, ben caratterizzati. In alternativa, le sostanze chimiche endogene o esogene (sensibilizzanti) possono assorbire la luce con il potenziale di trasferire successivamente energia o anche elettroni e causare così indirettamente danni al DNA. Alcuni prodotti farmaceutici che assorbono la luce sono stati a lungo noti per causare effetti foto-geno-tossici. In particolare, i derivati ​​di psoraleni e clorpromazina sono stati stabiliti come fotomutageni e ne sono stati identificati i meccanismi di reazione; gli antibiotici fluorochinolonici sono stati recentemente riconosciuti come fotomutagenici. Il tipo di danno al DNA e la modulazione da parte degli antiossidanti indicano il coinvolgimento di specie reattive dell'ossigeno (ROS), ma sono riportati anche altri meccanismi per, almeno, alcuni derivati. Negli studi di genotossicità di routine, abbiamo osservato l'attività fotomutagena di un composto (Ro 19-8022) in fase di sviluppo come un agente ansiolitico nel ceppo del tester Ames TA102 in normali condizioni di illuminazione di laboratorio. Ulteriori studi hanno mostrato una forte attività fotogenotossica nei test per le mutazioni geniche e le aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammifero. La scoperta ha portato alla cessazione dello sviluppo di farmaci. Un altro esempio di un farmaco per il quale sono state osservate proprietà fotogenotossiche durante lo sviluppo è il Ro 47-7737, un derivato della bisquínolina del cloridrato del composto antimalarico. Anche in questo caso, la reattività fotochimica ha contribuito alla conclusione del processo di sviluppo. La valutazione del rapporto rischio / beneficio per i composti descritti deve tenere conto della situazione dell'esposizione umana, ad esempio la capacità di evitare l'esposizione alla luce durante il trattamento. La considerazione della mutagenesi fotochimica è particolarmente importante per gli ingredienti della protezione solare. I componenti attivi delle lozioni solari sono efficienti assorbitori UV. Di conseguenza, riducono la genotossicità della luce UV e quindi possono essere considerati antimutageni. Tuttavia, la fotodegradazione a molecole reattive o il trasferimento di energia al DNA è possibile, in linea di principio, come è stato riportato per l'acido para-aminobenzoico (PABA).

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Gocke E (1).Photochemical mutagenesis: examples and toxicological relevance. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2001;20(4):285-92. Author information: (1) F. Hoffmann-La Roche Ltd., PRNS, Basel, Switzerland.

Abstract

Induction of DNA damage as a consequence of exposure to UV light has been established as the major cause of skin cancer. DNA molecules absorb photon energy directly for wavelengths <320 nm, and lead to well-characterized mutagenic DNA damage. Alternatively, endogenous or exogenous chemicals (sensitizers) may absorb light with the potential of subsequent energy or electron transfer, and lead indirectly to DNA damage. A few light-absorbing pharmaceuticals have long been known to cause photo(geno)toxic effects. Notably, psoralen and chlorpromazine derivatives have been established as photomutagens and the reaction mechanisms have been identified; the fluoroquinolone antibiotics have more recently been recognized as being photomutagenic. The type of DNA damage and the modulation by antioxidants indicate the involvement of reactive oxygen species (ROS), but other mechanisms are also reported for, at least, some derivatives. In routine genotoxicity studies, we observed the photomutagenic activity of a compound (Ro 19-8022) under development as an anxiolytic agent in the Ames tester strain TA102 under normal laboratory illumination conditions. Further investigations showed strong photogenotoxic activity in tests for gene mutations and chromosomal aberrations in mammalian cells. The finding led to the termination of drug development. Another example of a pharmaceutical for which photogenotoxic properties were observed during development is Ro 47-7737, a bisquinoline derivative of the antimalaria compound chloroquine. Also in this case, the photochemical reactivity contributed to the termination of the development process. The risk/benefit assessment for the described compounds has to take into account the human exposure situation, for example, the ability to avoid light exposure during treatment. Consideration of photochemical mutagenesis is specifically important for sunscreen ingredients. The active components of sunscreen lotions are efficient UV absorbers. Consequently, they reduce the genotoxicity of UV light and thus may be considered antimutagens. However, photodegradation to reactive molecules or energy transfer to DNA is possible, in principle, as has been reported for para-aminobenzoic acid (PABA).