Christensen J (1), Pedersen L (2), Sun Y (1,2,39, Dreier JW (3), Brikell I (3), Dalsgaard S (3,4,5).Associazione tra esposizione prenatale a Valproato e altri farmaci antiepilettici con rischio di disturbo da deficit di attenzione / iperattività nella prole. JAMA Netw Open. 4 gennaio 2019; 2 (1): e186606. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2018.6606. Informazioni sugli autori: (1) Dipartimento di Neurologia, Ospedale universitario di Aarhus, Aarhus, Danimarca; (2) Dipartimento di epidemiologia clinica, Aarhus University Hospital, Aarhus, Danimarca; (3) Il Centro nazionale per la ricerca basata sui registri, Dipartimento di Economia ed Economia aziendale, Scienze economiche e sociali, Università di Aarhus, Aarhus, Danimarca. (4) La Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research, iPSYCH, Aarhus, Danimarca. (5) Centro per le Ricerche Integrate Basate su Archivi e Databasero Università di Aarhus, Aarhus, Danimarca.
Riassunto.
Importanza della ricerca.
Il Valproato è un farmaco antiepilettico (DAE) utilizzato nel trattamento dell'epilessia e di molti altri disturbi neurologici e psichiatrici. Il suo uso in gravidanza è associato ad un aumentato rischio di malformazioni congenite e alterato sviluppo neurologico avverso nella prole e può essere associato ad un aumentato rischio di disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD).
Obbiettivi.
Determinare se l'esposizione prenatale al valproato e ad altri DAE è associata ad un aumentato rischio di ADHD nella prole.
Design, impostazione e partecipanti alla ricerca.
Questo è stato uno studio di coorte basato sulla popolazione di tutti i bambini nati singleton nati in Danimarca dal 1 ° gennaio 1997 al 31 dicembre 2011 (N = 913302). Le informazioni sull'esposizione prenatale ai DAE, incluso il valproato, sono state ottenute dal registro nazionale delle prescrizioni danese e sono stati identificati tutti i bambini con ADHD (bambini con diagnosi di ADHD nel registro psichiatrico centrale danese di ricerca o bambini che hanno riscattato una prescrizione per i farmaci ADHD). La coorte è stata seguita dalla nascita fino al giorno della diagnosi di ADHD, morte, emigrazione o 31 dicembre 2015, a seconda di quale avvenne per prima. I dati sono stati analizzati a settembre 2018.
Esposizioni:
Uso materno di valproato e altri DAE in gravidanza.
Principali risultati e misure.
Stime di regressione di Cox del rapporto di rischio dell'ADHD. Le stime sono state adeguate per potenziali confondenti.
Risultati:
La coorte comprendeva 913302 bambini (età media alla fine dello studio, 10,1 anni; età media, 9,4 anni; intervallo interquartile, 7,2-12,8 anni; 468708 [51,3%] maschi). Un totale di 580 sono stati identificati come esposti al valproato durante la gravidanza; di questi, 49 (8,4%) avevano ADHD. Tra i 912722 bambini non esposti al valproato, 29396 (3,2%) avevano ADHD. I bambini con esposizione prenatale al valproato avevano un rischio aumentato del 48% di ADHD (tasso di rischio aggiustato, 1,48; IC al 95%, 1,09-2,00) rispetto ai bambini senza esposizione al valproato. Il rischio assoluto di ADHD di 15 anni era del 4,6% (IC 95%, 4,5% -4,6%) nei bambini non esposti a valproato e dell'11,0% (IC 95%, 8,2% -14,2%) nei bambini che erano esposti a valproato in gravidanza . Nessuna associazione trovata tra altri DAE e ADHD.
Conclusioni e rilevanza.
L'uso in gestazone di valproato, ma non di altri DAE, durante la gravidanza è stato associato ad un aumentato rischio di ADHD nella prole. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la consulenza alle donne in età fertile che usano valproato.
PMID: 30646190
PMCID: PMC6324310
DOI: 10,1001 / jamanetworkopen.2018.6606
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JAMA Netw Open. 2019 Jan 4;2(1):e186606. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6606.
Christensen J (1), Pedersen L (2), Sun Y (1,2,3), Dreier JW (3), Brikell I (3), Dalsgaard S (3,4,5). Association of Prenatal Exposure to Valproate and Other Antiepileptic Drugs With Risk for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. Author information: (1) Department of Neurology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark. (2) Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark. (3) The National Centre for Register-Based Research, Department of Economics and Business Economics, Business and Social Science, Aarhus University, Aarhus, Denmark. (4) The Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research, iPSYCH, Aarhus, Denmark. (5) The Centre for Integrated Register-Based Research (CIRRAU), Aarhus University, Aarhus, Denmark. Erratum in Error in Byline. [JAMA Netw Open. 2019].
Abstract
Importance:
Valproate is an antiepileptic drug (AED) used in the treatment of epilepsy and many other neurological and psychiatric disorders. Its use in pregnancy is associated with increased risks of congenital malformations and adverse neurodevelopment in the offspring and may be associated with an increased risk of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD).
Objective:
To determine whether prenatal exposure to valproate and other AEDs is associated with an increased risk of ADHD in the offspring.
Design, Setting, and Participants:
This was a population-based cohort study of all live-born singleton children in Denmark from January 1, 1997, to December 31, 2011 (N = 913 302). Information on prenatal exposure to AEDs, including valproate, was obtained from the Danish National Prescription Registry and all children with ADHD were identified (children with diagnosed ADHD in the Danish Psychiatric Central Research Register or children who redeemed a prescription for ADHD medication). The cohort was followed up from birth until the day of the ADHD diagnosis, death, emigration, or December 31, 2015, whichever came first. Data were analyzed in September 2018.
Exposures:
Maternal use of valproate and other AEDs in pregnancy.
Main Outcomes and Measures:
Cox regression estimates of the hazard ratio of ADHD. Estimates were adjusted for potential confounders.
Results:
The cohort included 913 302 children (mean age at end of study, 10.1 years; median age, 9.4 years; interquartile range, 7.2-12.8 years; 468 708 [51.3%] male). A total of 580 were identified as having been exposed to valproate during pregnancy; of them, 49 (8.4%) had ADHD. Among the 912 722 children who were unexposed to valproate, 29 396 (3.2%) had ADHD. Children with prenatal valproate exposure had a 48% increased risk of ADHD (adjusted hazard ratio, 1.48; 95% CI, 1.09-2.00) compared with children with no valproate exposure. The absolute 15-year risk of ADHD was 4.6% (95% CI, 4.5%-4.6%) in children unexposed to valproate and 11.0% (95% CI, 8.2%-14.2%) in children who were exposed to valproate in pregnancy. No associations were found between other AEDs and ADHD.
Conclusions and Relevance:
Maternal use of valproate, but not other AEDs, during pregnancy was associated with an increased risk of ADHD in the offspring. These findings have important implications for the counseling of women of childbearing potential using valproate.
PMID: 30646190
PMCID: PMC6324310
DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6606